Εισήγηση στο Seminar : Advances in Medical Oncology της European School of Oncology,
4-6 March 1993, Hotel Nepheli, Panorama Thessaloniki
Το οστεοσάρκωμα είναι από τούς συνηθέστερους πρωτοπαθείς όγκους των οστών και ο κακοηθέστερος όλων.
ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ
ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
Προσβάλλει κυρίως άτομα παιδικής και εφηβικής ηλικίας σε αναλογία άνδρες:γυναίκες 2:1 περίπου (1).
ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
Αναπτύσσεται σχεδόν αποκλειστικά στις μεταφύσεις των οστών
και χαρακτηριστικό του είναι η παραγωγή "όγκου" οστεοειδούς ή σαρκωματώδους αώρου οστού, από το στρώμα των νεοπλασματικών κυττάρων που εμφανίζουν έντονη κυτταρική ατυπία (1,2).
Το οστεοσάρκωμα αναπτύσσεται σε ένα ποσοστό που ποικίλλει κατά τους διαφόρους συγγραφείς από 50-75% στις μεταφύσεις του κάτω άκρου του μηριαίου και του άνω άκρου της κνήμης (3,4). Σε ποσοστό μικρότερο του 20% παρουσιάζεται στην άνω μετάφυση του βραχιονίου οστού, ενώ σε λιγότερο απο 1% στη χείρα και πόδα.
Συνήθως το οστεοσάρκωμα αναπτύσσεται κεντρικά στη μυελική κοιλότητα και επεκτείνεται προς τον οστικό φλοιό. Το περιόστεο αρχικά υπεγείρεται από την αναπτυσσόμενη νεοπλασματική μάζα, και αργότερα διηθείται από τα σαρκωματώδη νεοπλασματικά κύτταρα, που στη συνέχεια επεκτείνονται στους γύρω ιστούς.
Χαρακτηριστικό ιστολογικό εύρημα είναι ότι το περιόστεο διατηρείται σε μεγάλη έκταση μέσα στις νεοπλασματικές μάζες (4).
Σε μεταγενέστερο στάδιο το οστεοσάρκωμα επεκτείνεται προς την επίφυση και ο συζευτικός χόνδρος καταστρέφεται σταδιακά.
Ιστολογικώς το οστεοσάρκωμα παρουσιάζεται ως:
α) Οστεοσάρκωμα με μεγάλη κυτταροβρίθεια, έντονη κυτταρική ατυπία και ασήμαντη παραγωγή οστεοειδούς, πού δίδει την εντύπωση αμετάπλαστου σαρκώματος. Αυτού του είδους τα οστεοσαρκώματα συμπεριφέρονται ως οστεολυτικές επεξεργασίες.
β) Οστεοσάρκωμα με περισσότερο διαφοροποιημένα ατρακτοειδή κύτταρα και εμφανή παραγωγή οστεοειδούς ή αώρου οστού κατ' ευθείαν από το στρώμα των κακοήθων κυττάρων και που χαρακτηρίζεται σαν σκληρυντικό οστεοσάρκωμα (4).
Το οστεοσάρκωμα εμφανίζεται συνήθως κατά τη διάρκεια της παιδικής και της εφηβικής ηλικίας και η αιτιολογία του αναζητείται ακόμη.
'Οταν εμφανίζεται σε άτομα ηλικίας άνω των 40 ετών ενοχοποιούνται (1,4,5):
1. Η νόσος του Paget, που χαρακτηρίζεται από αποδόμηση του οστού και αντικατάστασή του από νέο, μαλακό οστούν, ατελώς αποτιτανωμένο. Επί προϋπαρχούσης νόσου του Paget αναφέρεται ανάπτυξη οστεοσαρκώματος σε συχνότητα μέχρι και 25%.
2. Ακτινοβοληθέντα οστά δυνατόν να αναπτύξουν οστεοσάρκωμα (από χρήση Ραδίου, χορήγηση Θορίου). Επίσης εξωτερική ακτινοβόληση σε παιδιά, αιτιολογείται για αυξημένη εμφάνιση οστεοσαρκωμάτων μετά πάροδο 10-15 ετών.
3. Η χορήγηση αλκυλιωτικών φαρμάκων (Βουσουλφάνη, Ιφωσφαμίδη, Κυκλοφωσφαμίδη, Μελφαλάνη, Τριαιθυλαινοθειοφωσφαμίδη) σε παιδιά, ενοχοποιείται ως προδιαθετικός παράγων οστεοσαρκώματος της ωρίμου ηλικίας.
4. Ξένα σώματα, όπως συνθετικές προθέσεις.
5. Ιογενείς παράγοντες.
6. Πολλαπλές κληρονομικές εξοστώσεις, πολυοστική ινώδης δυσπλασία.
Το τραύμα δεν ενοχοποιείται, η συσχέτιση αποδίδεται στο γεγονός ότι τραυματισμός στην περιοχή ανακαλύπτει το υπάρχον οστεοσάρκωμα.
Ο πόνος είναι το πιο κοινό σύμπτωμα του οστεοσάρκωματος. Τοπικά υπάρχει διόγκωση και ευαισθησία. Η φυσική εξέταση αναδεικνύει συμπαγή μάζα μέσα στα μαλακά μόρια, που συμφύεται στερρώς με το υποκείμενο οστούν.
Σε πρώϊμα στάδια η κίνηση στην παρακείμενη άρθρωση είναι φυσιολογική και ο πόνος είναι ελαφρύς "διαλείπων". Αργότερα ο πόνος γίνεται έντονος, συνεχής,
η διόγκωση αυξάνει και συγχέεται με πάθηση της γειτονικής αρθρώσεως.
Από εργαστηριακής πλευράς, η αλκαλική φωσφατάση βρίσκεται αυξημένη στο 45-50% των ασθενών με οστεοσάρκωμα. Η αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης δείχνει οστεοβλαστική δραστηριότητα, αλλά δεν είναι απόλυτο διαγνωστικό εύρημα, γιατί σε ένα ποσοστό οστεοσαρκωμάτων είναι σε φυσιολογικά επίπεδα,ενώ ανευρίσκεται αυξημένη σε άλλες παθήσεις του σκελετού όπως ινώδη δυσπλασία, νόσο του Paget, αλλά και σε υπερθυρεοδισμό.(1).
Στις περιπτώσεις οστεοσαρκώματος που η αλκαλική φωσφατάση ανευρίσκεται αυξημένη, φαίνεται οτι αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα (6). Μόνο το 20% περίπου των ασθενών με οστεοσάρκωμα, που προεγχειρητικά παρουσιάζει αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης, επιβιώνει της διετίας (7).
Η Τ.Κ.Ε. και ο αριθμός των λευκών είναι φυσιολογικά. Ο φωσφόρος όπως και το ασβέστιο του ορού δεν επηρεάζονται.
Η ακτινοδιαγνωστική παίζει καθοριστικό ρόλο και στις νεοπλασίες των οστών.
Αποκαλύπτει την πάθηση του οστού και βοηθά στην στρατηγική αντιμετωπίσεως του οστεοσαρκώματος, καθορίζοντας την ακριβή θέση και την έκταση της νόσου.
Οι ακτινολογικές αλλοιώσεις του οστεοσαρκώματος, εν πολλοίς παθογνωμονικές, αλλά όχι εντελώς ειδικές, είναι οι ακόλουθες (5)
1. Αυξημένη ενδοστική ακτινοπυκνότητα οφειλόμενη στον οστικό όγκο και περιοχές χαρακτηριζόμενες από ακτινοδιαφάνεια που οφείλεται σε μη οστεοποιημένο όγκο.
2. Διεισδυτική καταστροφή οστού με ασαφή όρια.
3. Καταστροφή του περιοστέου. Αρχικά το περιόστεο, κατά θέσεις, αντιστέκεται στη διήθηση, υπεγείρεται και απωθείται, οπότε ακτινολογικά δυνατόν να σχηματίσει μια τριγωνική άκανθα (τρίγωνο του Godmann).
4. Περιοστική υπερτροφία και εξωοστική επέκταση με οστεοποίηση των παρακείμενων μαλακών μορίων δίκην ηλιακών ακτίνων (φωτοστέφανο).
Ο συνδυασμός όμως των ανωτέρω ακτινολογικών χαρακτηριστικών δεν εμφανίζεται σε καμμία άλλη καταστροφή οστού, πλην της του οστεοσαρκώματος.
Βάσει των ανωτέρω χαρακτηριστικών ο WILNER (8) ταξινόμησε 600 ακτινογραφίες οστεοσαρκωμάτων απο το Memorial-Sloan-Kettering σε τρεις κατηγορίες:
| Σκληρυντικό οστεοσάρκωμα | 32% | Οστεολυτικό οστεοσάρκωμα | 22% | Μικτής μορφής οστεοσάρκωμα | 46% |
|---|
ΒΙΟΨΙΑ ΟΣΤΟΥ
Εδώ θα πρέπει να τονισθεί ότι, ασθενείς με πιθανό οστεοσάρκωμα πρέπει να αποστέλλονται σε Νοσοκομειακά Κέντρα με εμπειρία πολυπαραγοντικής αντιμετώπισης της νόσου πριν επιχειρηθεί η Πρώτη Βιοψία οστού.
Παλαιότερα, αλλά και στα κλασσικά βιβλία γράφεται ακόμη, ότι η ανοιχτή βιοψία 1Χ1 εκ. όγκου οστού ήταν η επιθυμητή διαγνωστική προσέγγιση. Αυτό είναι λάθος.
Εάν οι ακτινογραφίες είναι στην πράξη ικανοποιητικής ευκρίνειας και υπάρχει διήθηση του περιοστέου ή υπέγερσή του (τρίγωνο του Godmann), μία βιοψία δια βελόνης-trocar υπο ακτινολογικό έλεγχο είναι επαρκής για να επιβεβαιώσει την κλινική διάγνωση (9).
Ειδικώς σε περιοχές όπου υπάρχουν μεγάλα αγγεία και ο όγκος καλύπτεται απο μεγάλες μυϊκές μάζες, όπως είναι οστεοσαρκώματα της άνω μεταφύσεως του μηριαίου και του βραχιονίου οστού, δεν έχει θέση η ανοιχτή βιοψία καί δυνατόν να αποτρέψει μελλοντική εγχείρηση με σκοπό την διάσωση του σκέλους, λόγω διασποράς του νεοπλάσματος (9).
Η βιοψία οστού λοιπόν βοηθά στη διαφοροδιάγνωση του οστικού όγκου και είναι καθοριστική για τη στρατηγική αντιμετωπίσεως της νόσου. Εδώ πρέπει να θυμίσουμε την υποδιαίρεση των οστικών όγκων (5) σε:
1. Οστεοπαραγωγούς όγκους (οστεοσάρκωμα ή οστεογόνο σάρκωμα)
2. Χονδροπαραγωγούς όγκους (χονδροσάρκωμα).
3. 'Ογκοι του μυελού των οστών (σάρκωμα του Ewing ή διάχυτο ενδοθηλίωμα, κακοήθες λέμφωμα).
4. Ιδιαίτερες μορφές οστεοκλαστικών - οστεολυτικών σαρκωμάτων (μυέλωμα, γιγαντοκυτταρικός όγκος οστών ή οστεοκλάστωμα).
5. 'Ογκοι των αγγείων των οστών (αγγειοσάρκωμα).
6. 'Αλλοί όγκοι του ερειστικού ιστού - Συνδετικογενή νεοπλάσματα (ινοσάρκωμα, κακόηθες ινώδες ιστιοκύττωμα, δεσμοπλαστικό ίνωμα).
7. Σπάνιοι όγκοι του ερειστικού ιστού (λιποσάρκωμα).
8. 'Αλλοί όγκοι (χόρδωμα, αδαμαντίνωμα μακρών οστών).
Η συχνότης των κακοήθων όγκων των οστών είναι:
| Οστεοσάρκωμα | 23,9% | Χονδροσάρκωμα | 12,1% | Ινοσάρκωμα | 5,1% | Σάρκωμα Ewing | 7,4% | Κακοήθες λέμφωμα | 6,6% | Μυέλωμα | 37,2% | Λοιποί κακοήθεις όγκοι των οστών | 7,7% |
|---|
ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ(5)
Απο 1-1-1987 ισχύει από μέρους του Παγκοσμίου Οργανισμού Υγείας η ακόλουθη Τ.Ν.Μ. κλινική σταδιοποίηση και ΡΤΝΜ παθολογοανατομική σταδιοποίηση για τους κακοήθεις όγκους των οστών (πλήν του μυελώματος και του παραοστικού οστεοσαρκώματος και χονδροσαρκώματος).
| Τ | Οστεοσάρκωμα-πρωτοπαθής όγκος | ΤΧ | Ο όγκος δεν μπορεί να καθοριστεί. | Το | Δεν υπάρχει όγκος. | Τ1 | Ενδοοστικός όγκος, δεν διηθεί το περιόστεο. | Τ2 | Εξωοστικός όγκος διηθεί το περιόστεο. | Ν | Επιχώριοι λεμφαδένες. | ΝΧ | Εποχώριοι λεμδαδένες ακαθόριστοι. | Νο | Δεν ψηλαφώνται διογκωμένοι επιχώριοι λεμφαδένες. | Ν1 | Διογκώμενοι μεταστατικώς επιχώριοι λεμφαδένες. | Μ | Μακρυνές μεταστάσεις. | ΜΧ | Δεν καθορίζεται η ύπαρξη μακρυνών μεταστάσεων. | Μο | Δεν διαπιστούνται μακρυνές μεταστάσεις εργαστηριακώς. | Μ1 | Διαπιστούται εργαστηριακή ύπαρξη μεταστάσεων. | G | Ιστοπαθολογική διαφοροποίηση- Grading. | G1 | Καλής διαφοροποίησεως. | G2 | μέτριας διαφοροποίησεως. | G3 | Κακής ή μικρής διαφοροποήσεως. | G4 | Αδιαφοροποίητα (Ewing σάρκωμα και κακοήθες λέμφωμα). |
|---|
| Σταδιο ΙΑ | G1,2 | Τ1 Νο Μο | Σταδιο ΙΒ | >> | Τ2 Νο Μο | Σταδιο ΙΙΑ | G3,4 | Τ1 Νο Μο | Σταδιο ΙΙΒ | >> | Τ2 Νο Μο | Σταδιο ΙΙΙ | Δεν καθορίστηκε | Σταδιο IVA | οποιοδήποτε G | οποιοδήποτε Ν1 Μο | Σταδιο IVB | οποιοδήποτε G | οποιοδήποτε Τ - οποiοδήποτε Ν Μ1 |
|---|
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Ασθενείς με οστεοσάρκωμα, με εκτεταμένη εξωοστική διήθηση παρακειμένων μυϊκών μαζών και διήθηση νευροαγγειακών στοιχείων αντιμετωπίζονται γενικώς με ακρωτηριασμό του σκέλους, με την προϋπόθεση ότι ο ακτινολογικός έλεγχος έχει αποκλείσει την ύπαρξη πνευμονικών μεταστάσεων (9).
Σε επιλεγμένους ασθενείς που υποβάλλονται τελευταία σε επεμβάσεις με στόχο διάσωση του σκέλους μετά από προετοιμασία με περιοχική ή γενική χημειοθεραπεία, φαίνεται από τις μέχρι τούδε δημοσιεύσεις, ότι ο τοπικός έλεγχος της νόσου φθάνει το 90-97% και η επιβίωση είναι η ίδια με τους ασθενείς που υποβάλλονται σε ακρωτηριασμό (10,11,12).
Το οστεοσάρκωμα είναι ανθεκτικό στην ακτινοθεραπεία η οποία αν εφαρμοσθεί προεγχειρητικά καθιστά αδύνατη μελλοντική επέμβαση με σκοπό τη διάσωση του σκέλους(5).
Δεν αμφισβητείται σήμερα ότι τα αποτελέσματα της θεραπείας του οστεσαρκώματος βελτιώθηκαν με την προεγχειρητική (neoadjuvant) ή μετεγχειρητική χημειοθεραπεία του νεοπλάσματος (9).
'Ενας ειδικός τρόπος συνδυασμού χημειοθεραπείας και χειρουργικής είναι η περιοχική ενδαρτηριακή πολυχημειοθεραπεία με τη μέθοδο της απομόνωσης και άρδευσης σε υπερθεμία (ISOLΑTION PERFUSION). Η μέθοδος συνίσταται σε πλύση με συνδυασμό χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και υπερθερμία του απομεμονωμένου απο τη γενική κυκλοφορία πάσχοντος από οστεοσάρκωμα άκρου, με τη βοήθεια μηχανήματος εξωσωματικής κυκλοφορίας.
Ως χημειοθεραπευτικά χρησιμοποιούνται συνδυασμοί Melphalan, Αδριαμυκίνης και Πλατίνης. Η μέθοδος εφαρμόζεται προεγχειρητικά, με σκοπό τη μείωση του μεγέθους του ενδοοστικού όγκου ή της εξωοστικής επεκτάσεως του οστεοσαρκώματος και μετατροπή του σε ενδοοστικό όγκο, ώστε να καταστεί δυνατή η εκτομή, μόνο του οστού μετά τμήματος μυών και η διάσωση του σκέλους (13,14,15,16)
Συγχρόνως με τον έλεγχο της νόσου, η μέθοδος δίδει το χρόνο για την προετοιμασία των μεταλλικών προθέσεων για αντικατάσταση του οστού.
Το ISOLATION PERFUSION είναι επεμβατική μέθοδος εφαρμογής πολυχημειοθεραπείας με θνητότητα γύρω στο 1%. Δυνατόν επίσης να επισυμβούν εκτεταμένες ιστικές νεκρώσεις και μόνιμες νευρικές βλάβες στο άκρο (17).
Θα πρέπει επίσης να αναφερθεί και η δυνατότης χρησιμοποιήσεως προεγχειρητικά αδριαμυκίνης και πλατίνης υπό μορφή συνεχούς ενδαρτηριακής εγχύσεως με σκοπό τον έλεγχο του μεγέθους ανταποκρίσεως στη χημειοθεραπεία του οστεοσαρκώματος (18).
Η εμπειρία της Α' ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΤΟΥ Α.Ν.Θ. "ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ" αναφέρεται σε 8 ασθενείς με οστεοσάρκωμα που υποβλήθηκαν προεγχειρητικά σε ISOLATION PERFUSION και πολυχημειοθεραπεία (13,14,15,16). 3 απο τους 8 ασθενείς υποβλήθηκαν σε εγχειρήσεις με διάσωση του σκέλους.
Οι δύο είχαν οστεοσάρκωμα μηρού και έγινε αφαίρεση του οστού και αντικατάσταση με μεταλλικό μόσχευμα. Ο τρίτος είχε οστεοσάρκωμα περόνης και έγινε μόνο εκτομή του οστού. Οι ασθενείς ζουν ελεύθεροι τοπικής νόσου και χωρίς γενικευμένες μεταστάσεις 6, 18 και 72 μήνες αντιστοίχως.
Αλλοι δύο από τους 8 ασθενείς μετά το ISOLATION PERFUSION υποβλήθηκαν σε ακρωτηριασμό. Στο ιστολογικό παρασκεύασμα δεν διαπιστώθηκε εξωοστική επέκταση της νόσου και οι δύο ζουν ελεύθεροι νόσου έχοντας συμπληρώσει 5/ετία. Μία ασθενής που υποβλήθηκε μόνο σε ISOLATION PERFUSION χωρίς άλλους θεραπευτικούς χειρισμούς, ζει 8 χρόνια ελεύθερη νόσου. Δύο ασθενείς κατέληξαν εντός του πρώτου έτους από γενικευμένες μεταστάσεις.
Λαμβανομένου υπόψιν ότι οι ασθενείς με οστεοσάρκωμα πεθαίνουν κυρίως από γενικευμένες μεταστάσεις (19), παρά από την τοπική νόσο, απαραίτητο συμπλήρωμα των ανωτέρω χειρουργικών χειρισμών είναι η εφαρμογή Γενικής Πολυχημειοθεραπείας με βάση Doxorubicin (Αδριαμυκίνη ) και Cisplatin (9, 20).
ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΘΕΝΤΟΣ ΟΣΤΕΟΣΑΡΚΩΜΑΤΟΣ
Η ιστολογική μορφή του οστεοσαρκώματος δεν φαίνεται να παίζει καθοριστικό ρόλο στην πρόγνωση. Τουναντίον η θέση του οστεοσαρκώματος κεντρικά ή περιφερικά και η εξωοστική επέκτασή του, φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο.
'Ετσι οστεοσαρκώματα της λεκάνης και των άνω μεταφύσεων του βραχιονίου και του μηριαίου έχουν δυσμενέστερη πρόγνωση. Επίσης από τα οστεοσαρκώματα τής κατά γόνυ αρθρώσεως, τα της άνω μεταφύσεως της κνήμης, εξελίσσονται ευνοϊκότερα από τα της κάτω μεταφύσεως τού μηριαίου.
Παρ΄ολη τη χειρουργική και χημειοθεραπευτική αγωγή, πνευμονικές μεταστάσεις εμφανίζονται μέχρι και 24 μήνες μετεγχειρητικά. Η χειρουργική αφαίρεση των πνευμονικών μεταστάσεων και η συνέχιση της Γενικής Χημειοθεραπείας αυξάνει το ποσοστό της 3/τούς και 5/τούς επιβιώσεως.
Με την ανωτέρω αγωγή η 3/ετής επιβίωση πλησιάζει το 50% ενώ η 5/ετής το 30% και υπάρχουν περιπτώσεις με 10/ετή και πλήρη ίαση.
Τα ανωτέρω παρατίθενται γιά σύγκριση με εκτεταμένες ιστορικές σειρές ασθενών που υποβλήθηκαν μόνο σε ακρωτηριασμό και όπου το ποσοστό της 5/ετούς επιβιώσεως μόλις έφθανε το 20% (1,5).
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Malawer MM, Abelson HT, Suit HD: Sarcomas of Bone. In Devita VT, Helmans, Rosenberg SA (eds): Cancer Rtinciples and practice of ongology. Lippincott, Philadelria 1989: 1293-1342.
2. Dahlin DC, Unnikk: Osteosarcoma of bone and its important recognirable varieties. Am J. Surg Pathol 1977: PP GI-72
3. Συμεωνιδης Π. Π. : Ορθοπεδική, Κακοήθη νεοπλάσματα τών οστών.
University Stydio Press, Θεσσαλονίκη 1992: 401-408.
4. Παπαδημητρίου Κ. : Ειδική Παθολογική Ανατομική. Ιατρικές εκδόσεις Λίτσας Αθήνα 1990: 295-306.
5. Beck H,, Hennig F., Schmid H. J. , Hermanek P. : Maligne Knochem tymoren. In Gall FP, Hermanek P. , Tonak J. : Chirurgische Onkologie Springer-Verlag Berlin, Heidelberg. New York 1986: 672-695.
6. Francis K C, Kohn H. , Malawer MM: Osteogenic sarcoma.
J Bone Joint Surg. 1976: 55-754
7. Scranton PE, et al: Prognostic factors in osteosarcoma: A review of 20 years experience at the University of Pittsbyrg Health Center Hospitals.
Cancer 1975, 36: 2179-2191.
8. Wilner D. : Osteogenic sarcoma (Osteosarcoma) PP 1897-2095. In Wilner D (ed) Radiology of Bone Tumors and Allied Disorders. Philadelphia, WB Saunders 1982.
9 Mazanet R. , Antman K.H. : Sarcomas of saft Tissne and Bone Cancer 1991, 68: 463-473.
10. Murray J., Jessupk et al. Limb-Salvage stude in Osteosarcoma: Early experience at M.D. Anderson Hospital ant Tumor Institute. Cancer Treat Sump 1985, 3 : 131-137.
11. Oldhojj J. Conservative syrgery of extremities. European J. of Surg. Ongology 1992: 18: 205-208.
12. Delepine, G. , Delepine, N. , Desbois J. C. , Subovici V. : Risk of local recurrence after Limb sarvage in Osteosarcoma. Abstract ESSO 6 Nr. 15 Helsinki 10-13/6/1992.
13. Μπλάτζας Γ. , Χατζηγεωργίου Ν. και συν.: Νέες προοπτικές στη θεραπευτική αντιμετώπιση των οστεοσαρκωμάτων της παιδικής ηλικίας.
Πρακτικό 3ου Πανελλήνιου Ογκολογιού Συνεδρίου 1985: σελ. 381-384.
14. Μπλάτζας Γ. , Χατζηγεωργίου Ν. και συν.: Η Περιοχική ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία με απομόνωση και υπερθερμία σέ νεοπλασίες τών άκρων.
Πρακτικά XV Πανελλήνιου Συνεδρίου Χειρουργικής Θεσ/νίκης 1986: σελ. 1250-1254.
15. Χατζηγεωργίου Ν. , Οικονόμου Σ. , Κουτσιάς Κ. , Δημητρακόπουλος Η. , Μπλάτζας Γ. : Η θεραπευτική τακτική στούς πρωτοπαθείς όγκους του μυοσκελετικού συστήματος τών άκρων. Πρακτικά 3ου Βορειοελλαδικού Ιατρικού Συνεδρίου Θεσ/νίκης 1988: σελ. 351-359.
16. Οικονόμου Σ. , Σέτζης Κ. , Χρυσάφης Γ. , Χατζηγεωργίου Ν. , Παναγιωτόπουλος Γ. , Μπλάτζας Γ. : Η πολυπαραγοντική συνδυασμένη θεραπευτική προσπάθεια στη διάσωση σκέλους επί οστεοσαρκώματος τού μηρού POSTER 7ο Βορειοελλαδικό Iατρικό Συνέδριο Θεσ/νίκης 1992.
17. Tonak J. : Hyper therme Extremitaten perfusion P.GGO in Gall, F.P. , Hermanek P. , Tonak J. : Chirurgishe Onkologie. Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1986.
18. Katakousis, CP, Raa U. , Holterman OA et al: Touriquet infusion chemotherapy in extremitiew with malignant lesions. Surgery 1979:149: 481-490.
19. Campanacci M. , Bacci G. et al: The Treatment of Osteosarcoma of the Extremitiew : Twenty yaer's Experience at the Instituto Ortopedico Rizzoli. Cancer 1981, 48: 1569-1681.
20. Eilber F. , Morton D. , Eckardt J. et al: Limb Salvage for skeletal and soft tissue sarkomas. Cancer 1984, 53: 2579-2584.
ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΡΓΑΣΙΩΝ